随着新型冠状病毒肺炎攻坚战的进行，我们对此病毒的了解越来越清晰，对其致病机制也有了一定的了解。1月24日，《柳叶刀》杂志在线发表的文献对当时确诊的41例新型冠状病毒感染患者进行分析，结果提示超过10%的患者出现肌酐升高，在重症监护病房（ICU）治疗的患者中，有23%合并急性肾损伤（AKI），并接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）。新型冠状病毒肺炎患者为何存在较高的肾脏损害风险？新型冠状病毒何如攻击肾脏？本期我们邀请西安交通大学第一附属医院蒋红利教授为您解密。
扫码观看讲课视频
肾脏——COVID-19另一个攻击目标
专家简介
揭开新型冠状病毒的“神秘面纱”
蒋教授指出，新型冠状病毒属于单股正链RNA病毒，与在中华菊头蝠体内发现的冠状病毒全基因相似度高达96%，表明蝙蝠可能是其宿主来源。
新型冠状病毒与严重急性呼吸综合征（SARS）病毒基因组有79.5%的相似性，用于病毒鉴别的7个保守域与SARS病毒的氨基酸相似性高达94.6%，进一步提示其与SARS病毒属于同一种属。
与SARS病毒相同，新型冠状病毒也通过血管紧张素转化酶2（ACE2）为受体入口，感染人类而达到自我繁殖的目的。但通过冷冻电镜研究新型冠状病毒S蛋白的三聚体发现，其更容易与细胞表面的ACE2蛋白结合，活性是SARS病毒的10~20倍，这也在一定程度上解释了为何新型冠状病毒肺炎更易传播，感染更快。
为何新型冠状病毒肺炎患者的肾脏损害风险更高？蒋教授分析了最新的研究报道指出，新型冠状病毒的关键受体ACE2在人体肾脏中存在高水平表达（比肺部高近100倍），因此肾脏可能是新型冠状病毒的主要攻击靶点之一，其导致的肾功能不全可能对患者预后造成很大影响。
除理论推测外，最新研究也提示，63%的新型冠状病毒肺炎患者出现蛋白尿，CT扫描结果显示的影像学异常提示肾脏受到损伤。此外分别有19％和27％的患者出现血肌酐和尿素氮水平的升高。
分析新型冠状病毒肺炎的发病过程，其通过呼吸道传播，首先感染鼻炎、喉部、器官和支气管，肺部损害起始可以表现隐匿，发病早期除发热外，可无咳嗽，可能出现肺部Ｘ线表现。大部分患者疾病中期即有低氧血症和呼吸困难。严重者有重症肺炎表现，可存在肺部广泛炎症、肺水肿。Ｘ线表现为磨玻璃状改变甚至“白肺”。由于该病肺部表现比较突出，肾脏损伤往往被忽视。但是患者多有蛋白尿升高表现，严重者可以影响肾功能。原有肾脏疾病的患者，肾小管损害可能更为明显。肾脏都是由小动脉和毛细血管构成，血管特别丰富，冠状病毒对血管内皮细胞的损害，会加重患者肾病本身，最后如发生细胞因子风暴，会直接加重病情，导致尿毒症可能。
新型冠状病毒如何引起肾脏损伤？
从临床表现回到致病途径，ACE2究竟在新型冠状病毒感染的发生发展中起到了何种作用？肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）在人体的肾脏、心血管调节和保护过程中起到至关重要的作用，肾素将人体中的血管紧张素原水解为血管紧张素Ⅰ，继而被ACE转换为血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ与血管平滑肌细胞膜上的血管紧张素受体1（AT1R）结合，引起一系列包括血管收缩及血管重构等效应。ACE2则能将血管紧张素Ⅰ水解成为无活性的血管紧张素1-9，还能将血管紧张素Ⅱ水解成为血管紧张素1-7，血管紧张素1-7可作用于Mas受体，介导舒张血管、抗细胞增生、抗氧化应激，延缓或逆转血管重构等一系列心血管保护作用。
由此可见，在体内，ACE-血管紧张素Ⅱ-AT1R轴和ACE2-血管紧张素1-7-Mas轴之间相互制衡，保持机体内环境稳定。若ACE2处于较高水平，则可通过使血管舒张和血压下降，从而保护肾脏免于损伤。
而检测新型冠状病毒肺炎患者和健康对照者的血浆血管紧张素Ⅱ水平可以发现，患者的血浆血管紧张素Ⅱ水平显著高于健康对照组，血管紧张素Ⅱ水平与病毒滴度和肺损伤程度呈线性相关。此结果提示新型冠状病毒感染可能导致患者RAAS失衡，进而导致内环境紊乱，肾脏损伤。
那么血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的应用，究竟是具有保护作用，还是致病作用？蒋教授认为，ACE抑制剂治疗后，血管紧张素Ⅰ堆积，水平升高，作为底物可能上调ACE2表达和活性。ARB治疗后，可导致血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ均升高，因而诱导ACE2表达和活性上调。此种高水平表达对肺、肾脏应是有保护作用的。然而，感染新型冠状病毒后，ACE2的高表达是否可能导致携带更多的病毒进入细胞内尚未可知。
因此，目前对于AECI/ARB是否需要停用，蒋教授认为还需更多研究。在发生新型冠状病毒感染时，可以继续用降压药不停药，只有在肾功能严重损害时可考虑换药。
除冠状病毒直接导致肺组织损伤外，一系列的研究提示，冠状病毒感染后2~4周后，可能引发的严重炎症反应（细胞因子风暴）导致肺组织严重损伤，肺功能恶化急剧加重，导致呼吸窘迫综合征和呼吸、循环衰竭。因此蒋教授建议，由于新型冠状病毒感染患者可能存在广泛的肾脏损害，建议在感染确诊患者入院第一天起，应尽早采用肾脏功能保护措施，尤其是CRRT，可以有效去除炎性细胞因子，有望为降低危重患者死亡率提供有效措施。
疫情期间，慢性肾脏病管理怎么做？
疫情期间，大量医护驰援武汉，本地医疗力量相对紧张。蒋教授指出，此时更应对慢性肾脏病患加强管理，使其在减少来院次数的同时，不放松对病情的控制。以肾性贫血为例，不论是是非透析贫血患者，还是透析肾性贫血患者，建议其在疫情期间根据病情选择每1~3个月检查血常规一次。为了降低感染风险，可以选择社区医院就近检查。
既往肾性贫血患者都需来院注射药物，在疫情期间，此策略可能升高患者感染风险，去年新上市的口服贫血药物罗沙司他为疫情期间贫血管理提供了有力武器。与注射治疗相比，罗沙司他能有效纠正贫血（图），口服便利安全，无需注射，减少就诊次数，避免感染风险，且其疗效不受患者体内炎症水平影响，是在疫情管控时期治疗慢性肾脏病贫血的优选药物。
疫情期间，国家医保局发文指出，积极支持“长处方”，实现“便民办”，对于需要长期服用固定药物的慢性病患者，根据病情需求，长期处方可放宽至3个月，也为慢性肾脏病患者的管理提供了便利。相信在全国医护的努力下，我们必将取得此场战役的胜利！
参考文献：
1. Zhou P, et al. Nature. 2020 Feb 3.
2. Daniel Wrapp, et al. Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the Prefusion Conformation.
3. Anti-2019-nCoV Volunteers， Caution on Kidney Dusfunctions of 2019-nCoV Patients.(已投稿)
4. Huang C, et al. Lancet. 2020 Jan 24. pii S0140-6736(20)：30183-5.
5. Zhen Li, et al. Caution on Kidney Dysfunctions of COVID-19 Patients
6. 简桂花 汪年松，新冠状病毒（NCP）与肾脏病
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/59272
8. Caibin Fan, et al. ACE2 Expression in Kidney and Testis May Cause Kidney and Testis Damage After 2019-nCoV Infection.
9. Patel VB, et al. Circ Res. 2016 Apr 15;118(8)：1313-26.
10. Santos RAS, et al. Physiol Rev. 2018 Jan 1;98(1)：505-553.
11. 中华医学会肾脏病学分会肾性贫血诊断和治疗共识专家组.中华肾脏病杂志,2018,34(11)：860-866.
12. Chen N, et al. N Engl J Med. 2019 Sep 12;381(11)：1001-1010.
13. Chen N,et al.N Engl J Med. 2019 Sep 12;381(11)：1011-1022.
