在生物学中的科普介绍中，细胞常比作为如城市一样，细胞器被描绘成发电厂、工厂、道路、图书馆、仓库等。就像城市一样，这些结构需要大量资源来构建和运行，在资源稀缺时，必须回收内部组件以提供必要的构成要素，尤其是氨基酸，以维持重要功能。
但是，细胞在饥饿时如何决定回收什么呢？一种流行的假设为，饥饿的细胞更喜欢通过自噬来回收核糖体，核糖体是富含重要氨基酸和核苷酸的细胞蛋白质生产工厂，该过程会大量降解蛋白质。
但是，哈佛医学院的科学家们进行的新研究表明却相反。在最近《自然》杂志上发表的一项研究中，他们系统地调查了正常细胞和营养缺乏的细胞的整个蛋白质结构，以确定哪些蛋白质和细胞器被自噬降解。
研究分析显示，与预期相反，核糖体不是优先通过自噬回收，而是少数其他细胞器，特别是内质网的一部分被降解。
研究人员说，研究结果揭示了细胞对营养缺乏的反应方式以及自噬和蛋白质降解过程的作用，自噬和蛋白质降解过程日益成为癌症和其他疾病条件下药物开发的目标。
论文主导、细胞生物学教授、瓦特·哈珀（Wade Harper）说：“当细胞挨饿时，它们不会随意通过自噬大量降解核糖体。相反，它们具有控制其循环利用的机制。” “我们的发现现在使我们能够重新思考以前的假设，并更好地了解细胞如何处理有限的营养素，这是生物学中的一个基本问题。”
蛋白质更新是每个细胞内部不断发生的普遍现象。为了回收不需要或错误折叠的蛋白质，清除受损的细胞器并执行其他内部清洁任务，细胞利用两种主要工具：自噬和泛素-蛋白酶体系统。
自噬，英语：Autophagy，意思是“自食”，通过将细胞吞噬成气泡状结构，并将其运输到细胞的称为溶酶体的废物处理细胞器中，从而使细胞能够降解大量蛋白质以及较大的细胞结构。如下图所示自噬作为细胞内部的主要回收过程之一。左侧显示了将破裂的细胞结构周围的膜泡的形成。
与历来假设相反，蛋白酶体途径允许细胞通过用称为泛素的标记物标记单个蛋白质来分解单个蛋白质。然后，泛素修饰的蛋白质被蛋白酶体识别并降解。
令人惊讶的差异
以前在酵母中的研究指出，营养不足的细胞利用自噬来特异性回收核糖体，核糖体丰富并且是关键氨基酸和核苷酸的储藏库。然而，细胞还具有许多其他调节核糖体水平的机制，并且在营养不足时如何做到这一点还没有被完全理解。
哈珀及其团队结合使用了定量蛋白质组学和遗传工具，研究了缺乏关键营养素的细胞中的蛋白质组成和周转率。为了探讨自噬的作用，他们还研究了具有遗传或化学抑制作用的自噬系统的细胞。
他们进行的分析之一显示，在饥饿的细胞中，总核糖体蛋白水平仅相对于其他蛋白水平略有下降。这种减少似乎与自噬无关。当缺乏营养时，缺乏自噬能力的细胞没有明显的缺陷。
哈珀说：“这是一个非常令人惊讶的发现，与现有的假设背道而驰，这确实使我们考虑到，我们在思考自噬及其在核糖体降解中的作用时缺少了一些东西。” “这个简单的结果隐藏了我们试图发现的大量生物学信息。”
为了寻找这种差异的解释，研究小组系统分析了新核糖体的产生以及饥饿细胞中现有核糖体的命运。
他们通过多种互补技术做到了这一点，该途径使他们能够使用荧光标签标记不同的核糖体成分。他们可以在不同的时间点应用这些标签，并测量在单个细胞水平上合成了多少个新的核糖体，以及在设定的时间后还剩下多少个旧的核糖体。
实验表明，当细胞缺乏营养时，导致总核糖体水平降低的主要因素是通过非自噬依赖性途径减少了新的核糖体合成和更新。然而，细胞体积和细胞分裂速率都降低了，但是这使细胞保持了核糖体的细胞密度。
整体图景
接下来，研究小组检查了营养剥夺过程中整个细胞中8300多种蛋白质的降解模式。研究证实，核糖体更新的模式似乎与自噬无关，而是与匹配蛋白相结合，已知这些蛋白可通过泛素-蛋白酶体系统降解。
研究人员说：“借助我们的定量蛋白质组学工具箱，我们可以无偏见地同时查看在不同条件下有无自噬的情况下细胞中成千上万种蛋白质的产生和周转情况。” “这使我们获得了一个并非基于对有限数量的蛋白质进行分析得出的推论的全局图景。”
分析表明，与核糖体，特别是内质网相比，少量的细胞器和蛋白质被自噬降解的量更高，该研究团队先前已证明，在营养胁迫期间，通过自噬选择性地重塑了这些细胞器和蛋白质。
这些研究发现揭示了饥饿的细胞如何应对营养胁迫，尤其是阐明了先前关于核糖体更新的假设。至关重要的是，结果表明，在营养胁迫期间，依赖蛋白酶体的核糖体更新可能比自噬作用更大。这是迈向更好地、客观地认知自噬的重要一步，自噬是生物界广泛研究的过程，也是许多药物发现工作的目标。
参考：Systematic quantitative analysis of ribosome inventory during nutrient stress, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2446-y| 简介科学新知识，敬请热心来关注。
