文 | 健识局 陈广晶
编 | 健识局 严冬雪
本文于旗下医疗大健康品牌“健识局”，未经许可，严禁
注射剂的生死局来了。
10月15日，国家药监局发布通知，就化药注射剂仿制药一致性评价的技术要求和申报资料要求征求意见。
上述两份征求意见稿，就化药注射剂仿制药一致性评价的参比制剂、处方工艺技术等技术、原辅包质量控制技术、质量研究与控制技术、稳定性研究技术提出要求，并对特殊注射剂、改规格注射剂的一致性评价，无需开展一致性评价品种，以及申报中提交材料的要求等作出规定。
根据征求意见稿，社会各界可以在11月15日前将意见或建议反馈给药监局，而随着上述两份文件的定稿和最终发布，化药注射剂一致性评价也将正式进入执行阶段。
可以看到，针对化药口服固体制剂的仿制药一致性评价工作已经取得了阶段性成果，而以此为基础的国家组织带量采购已经对其市场形成了颠覆性改变，不但价格大挤水，传统的营销模式也在走向消亡。
注射剂作为临床用药主力，占据了60%以上的市场份额，2016年市场规模已经接近8000亿元，年复合增长率达到8%以上。另据国都证券，2018年，注射剂用药市场已经突破万亿元。而其中超过70%是化药注射剂，除了葡萄糖、氯化钠溶液，抗生素是其中主力。
业界分析，随着仿制药一致性评价进入注射剂领域，以及针对药品注射剂的上市后再评价启动，同时结合临床用药中的重点监控，以化药注射剂为起点，我国注射剂的万亿市场将迎来质量、疗效全面升级带来的考验。
全面升级，化药注射剂即将入生死局
关于技术要求的征求意见稿开宗明义：申请人应全面已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
在具体技术要求中，除了参比制剂外，就工艺中的热原、灭菌/无菌工艺验证，原辅包质量控制等都提出了具体的要求。其中提到的“药品注册标准收载检验项目少于药典规定或质量指标低于药典要求的，应执行药典规定”更是明确显示出注射剂技术标准的提升。
即便是这份征求意见稿中提到的氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水、部分放射性药物(如锝〔99mTc〕)等品种，虽然无需开展一致性评价，但是仍然需进行质量提升研究。
这就意味着，在有效性有保障的基础上，相关部门对注射剂的安全性更加重视。
注射剂是可直接注入机体内的无菌制剂，风险极高，因此对其质量和安全性的要求也更高。在正式开展针对这一剂型的仿制药一致性评价之前，国家层面已经多次透露出要提高注射剂整体水平的意图。
虽然此前国家层面提出的注射剂上市后再评价工作迟迟没有进展，但是关于注射剂研发，一致性评价等工作的技术要求的征求意见稿不断推出。
而此番在口服固体制剂仿制药一致性评价工作初见成效之际，再次推出针对注射剂的仿制药一致性评价技术要求及申报要求征求意见稿，业界分析，正式实施之日不远了。
可以看到，今年年初，国家药监局药品审评中心(CDE)在发布的第二十一批化药仿制药参比制剂中，已有88个品种为注射剂。
由于市场巨大，企业积极性也相对较高。尽管技术要求还没有最终确定，统计数据显示，截至9月下旬已有127个注射剂申报仿制药一致性评价，涉及424个受理号。可以预见，其竞争将会越来越激烈。
政策限制，大批注射剂市场已遭冲击
不止化药，注射剂整体已经受到限制。
事实上，在市场蓬勃发展的背后，注射剂滥用问题也非常突出。国家药品不良反应监测中心近年来发布的报告显示，我国化学药品不良反应/事件报告中，注射剂占到60%以上；生物制品中，注射剂不良反应/事件报告数占比甚至高达90%以上，远远高于口服制剂。
在此基础上，结合“能肌注不口服、能肌注不静脉注射”的理念逐渐成为共识，主管部门对注射剂使用的政策限制也在增加，从“限抗令”引发的各地三甲医院纷纷叫停门诊输液，到重点监控目录对中药注射剂等常见注射剂使用的限制，都在客观上形成了对注射剂市场的冲击。
据业界统计，2012年以来，我国至少有百余家中小输液企业倒闭，仍在生产的只有30家左右。市场高度集中在科伦药业、华润双鹤等龙头企业手里。但是即便是大输液的龙头企业，也已经开始谋求转型。
据科伦药物研究院副院长陈得光前不久接受媒体采访时所说，该公司的研发支出复合增长率达到31%，在创新药物研究投入中，72%集中在肿瘤领域。就在9月15日，其子公司与源医药共同开发的创新肿瘤免疫药物已经进入临床试验阶段。预计到2021年该公司将有创新药上市。
在2018年年报中，华润双鹤也表示在扩展业务领域，分散以往战略期业务过分聚焦的风险。业务范围由心脑血管、降糖、大输液三 个治疗领域扩展到“1+1+6”的业务平台，即：一个慢病业务平台，一个输液业务平台，心 脑血管、儿科、肾科、精神/神经、麻醉镇痛、呼吸六个专科领域。
今年年初，辰欣药业也通过年报透露，将逐步从大输液向高端仿制药向创新药转型。可以看到其2018年研发投入3.26亿元，同比增长了129.56%。
此外，由于登上多地重点监控目录、辅助用药目录，大批中药注射剂生产企业营收悬崖式下跌，部分企业，如天目药业、振东制药，降幅甚至达到100%以上，被业界认为已经到了生死关头。
从申报资料要求征求意见稿中，可以看到，注射剂的历史沿革、临床信息及不良反应情况等也都在申报时需要提交的资料项目中。
这也意味着，由于历史原因，临床数据不全或者在临床使用中发现风险较大的药品，如果不能证明自身安全有效性，也面临被提出市场的风险。由此，化药仿制药注射剂的门槛将大幅提高。结合一致性评价相关政策落地和带量采购加入，相关企业受到的冲击将会持续加强。
