同一年，唐藩封国南阳府被农民军攻克，时任唐王朱聿鏼和大部分唐藩宗人都死于乱军之中，只有朱聿键的两个弟弟朱聿鐭、朱聿锷乘乱逃出，向南逃命，随后暂时居住在南直隶一带。
崇祯十七年（1644年）三月，京师被农民军攻克、崇祯帝自缢殉国；五月，崇祯帝堂兄、福王朱由崧取得了江北四镇以及马士英等文臣的支持，在南京继立为新帝，承袭大明皇统，以明年为弘光元年，南明由此开端，朱由崧即南明弘光帝。
在弘光朝新贵、广昌伯刘良佐的奏请下，弘光帝将朱聿键从凤阳高墙中开释出狱，南京礼部以前任唐王朱聿鏼已经遇害、唐藩现今无主为由，向弘光帝奏请复封朱聿键为唐王。弘光帝不允，只封朱聿键为南阳王，并要求朱聿键迁至广西平乐府（广西桂林以南）居住。
朱聿键在高墙被关押八年，身体状况不佳，且一贫如洗，所以获得自由后没能立即前往平乐府，只能暂居于苏州。这个时候，他的两个弟弟朱聿鐭、朱聿锷也闻讯赶来和他相会，一起住在苏州。
南明弘光元年、清顺治二年（1645年）五月，经过一年多的休养，朱聿键身体大致恢复、也存了若干财物，于是准备启程前往平乐府。但还未出发，弘光朝廷就开始了内讧，弘光君臣和自称‘奉皇太子密诏讨奸’的武昌守将左良玉之间，在四月的时候展开了内讧，导致两淮间驻扎的明军被抽调南下，对抗左良玉进攻南京的大军，两淮防线因此空虚不备。
趁着这个好机会，已经入关占据北方的清军大举南下，一个月内就攻克了两淮和江北的大片疆域，于五月初包围南京。弘光帝丢弃南京、仓惶出逃，在芜湖被清军俘获。随后，监国潞王在杭州也向清军投降，南明政权一时无主。
此时，在江浙、闽粤一带的南明残余朝臣们准备再次从幸存的皇室宗藩中挑选合适者，以承袭弘光帝之后的大统。而弘光帝和潞王先后失陷于清军之手后，自明世宗嘉靖帝以下的皇族近支宗室中，除了远在广西梧州的明神宗万历帝第七子桂王朱常瀛及其诸子外，基本全灭。并且桂王一系虽然有伦序优势，但远在广西，距离江浙等地太远，短时间内不能前来，继承大统。
于是，江浙、闽粤明臣中的地方实力派南安伯郑芝龙、文臣礼部尚书黄道周、都御史张肯堂等人在仔细衡量了现存的、且身处江浙的宗藩成员后，一致决定推选虽属于宗室远支、但心性坚韧、经历丰富、气度昂扬的前唐王、现任南阳王朱聿键为新帝。此后，由黄道周领衔出面，群臣三次向朱聿键奉上“就任监国”奏疏。
南明弘光元年、清顺治二年（1645年）六月十七，朱聿键抵达浙江衢州，公开向群臣、军队发布了““恭行天讨，以光复帝室；驱逐清兵，以缵我太祖之业”的誓词，表示自己接受“监国”之重任。
南明弘光元年、清顺治二年（1645年）闰六月初七，监国唐王抵达福建福州，以南安伯府为监国行宫。闰六月二十七，监国唐王在福州正式称帝，改元隆武，以弘光元年七月初一之后为隆武元年，以福州行在为天兴府，同时修建行在太庙、社稷，以及唐国宗庙，并以弟弟朱聿鐭继任唐王。
朱聿键就是南明第二代皇帝——隆武帝。他继位之时，年已四十三岁，而之前的两次被囚，让他在监禁中度过了二十四年的灰色岁月。
隆武帝在藩时就心怀国事、积极进取，继位后更是有恢复天下、重建社稷的雄心。为此，隆武帝大力整军备战、并竭尽全力想要消除党争之祸、整衰败不堪的吏治，以求积攒有生力量、凝聚民心，从而得以顺利出兵北伐，恢复大明社稷、重建山河。后世的史料中，称赞隆武帝“励精图治、积极进取、锐意恢复、乃中兴之主气概也”。
但隆武政权虽然号称承袭弘光帝所遗下的社稷，自认为南明正统，可是同一时期，南方各地还有着数位自立一方的宗藩，其中以浙江鲁王政权实力最为强大；这些自立势力对隆武政权并未实心臣服，而是怀有私心、相互对立，南明的内讧，在大敌来临之际，还在无休止的进行。
另外，虽然隆武帝已经登基称帝，但隆武政权的实权，统统被以郑芝龙为首的郑氏地方实力派集团所掌握，隆武帝虽英明睿智、胆识过人，但无兵无将、号令不出皇宫，只是郑氏集团所立的一个的牌位而已，几乎有如傀儡。
隆武帝对内无法压制监国鲁王势力、外对没有抗击清军南下的实力、郑氏集团又勇于内斗、怯于御外，隆武政权从建立之初，就先天不足，丝毫没有隆武帝所期盼的“北伐中原、恢复社稷”的中兴迹象。
南明隆武二年、清顺治三年（1646年）初，驻防杭州的清军趁着鲁王和隆武帝之间展开内讧的机会，于五月间出兵南征，首先击败了绍兴的鲁监国军队，鲁王被迫放弃绍兴，躲到舟山群岛。击败鲁王后，清军在征南大将军博洛的率领下，绕道江西，攻克吉安、赣州，直扑福州天兴府而来。
在此期间，为了彻底断绝心怀前明的地方拥明力量的希望，清摄政王多尔衮借口被软禁在京师居住的明朝宗室藩王“私藏前朝印信、意欲谋反作乱”，于隆武二年（顺治三年、1646年）五月，将软禁在京的弘光帝朱由崧、潞王朱常淓、惠王朱常润、秦王朱存极、晋王朱审烜、荆王朱慈煃、衡王朱由棷、周王朱绍烿、崇王朱慈爚、德王朱由栎等十七位前明藩王宗室押赴京师菜市口，以“谋反”的罪名公开斩首，以此消除潜在的隐患。
清军攻取江西赣州之后，准备继续进军，截断福建和湖广内地之间的联系，以便包围福建，攻克福州天兴府。危急时刻，隆武朝大学士黄道周自请外出募兵、抵抗清军进攻，隆武帝感动万分，亲自给黄道周送行。但由于隆武朝廷的大权都被郑氏集团所掌握，隆武帝无法给予黄道周实际支持，只能给拼死出征的老臣一百道空白官札，而没能划拨一兵一卒、一两军饷。
黄道周出兵后，郑芝龙等人不但不予援助，还在后方散播谣言，诬陷黄道周交通外臣、欲谋不轨。黄道周内无粮草、外无援兵，很快在和清军的作战中失败，黄道周本人被俘后宁死不降，不屈殉国。
黄道周殉国后，隆武帝再也忍不住心中的悲愤和焦虑，于是不顾郑芝龙的劝阻，亲自率几千人的护卫军队、以及后宫眷属，离开天兴府，“御驾亲征”延平（就是脱离郑氏的控制），伺机逃离福建。
郑芝龙见隆武帝决心要走、将不受自己控制，于是恼怒之下命族人郑影故意弃新城（江西黎川），使得江西门户大开，清军得以合围自福建到江西的要道。另外，由郑氏把守的福建北部仙霞关等险要之处，也在郑芝龙的示意下被弃守，郑氏撤回南方老巢安平镇（晋江安海镇），清军随机大举南下入闽，攻陷建宁，直扑隆武帝所在的延平。不久后，郑芝龙暗中和清军约降，投靠了清朝。郑芝龙之子郑成功则坚决不降，并和父亲决裂，然后单独南下，固守厦门。
南明隆武二年、清顺治三年（1646年）八月二十一，隆武帝尚在延平，而清军李成栋部已追击而至，隆武帝急忙逃离延平，前往汀州（福建长汀）躲避。八月二十八，隆武帝一行刚刚抵达汀州、还在城外关帝庙中休息时，清兵又紧追到来，在护卫将军周之藩、熊纬等人的奋力救护下，隆武帝及其家眷趁乱逃脱，但周之藩、熊纬等断后的明军将士在和清军的交战中不幸全部战死。
隆武帝好不容易逃脱清军追击、进入汀州城内暂时躲避时，清军又尾随而来，汀州此时官民已经逃走大半、无人防守，因此隆武帝最终被清军追上，在汀州府衙内与皇后曾氏、皇太子朱琳源同时遇害（关于隆武帝的死因，史书中各有不同记载，其中《清实录》是说在汀州府衙被追击而至的清军杀害）。
隆武帝为人果决干练、积极进取、人生经历也十分丰富，对当时的天下大势有着清醒认识，才干卓越，远非平庸奢靡的弘光帝所能相比。作为南明最有恢复之心、最有作为的皇帝，假如隆武帝能够拥有多一点实权，得到多一点的支持，“恢复社稷、中兴大明”的梦想，不是不可以实现。
但隆武帝生不逢时、接手的只是一个虚有其表的烂摊子，又被宗室内讧和权臣乱政所束缚，自始至终无法施展心中的抱负和理想，从继位到被害，隆武帝在位仅仅才一年两个月，驾崩时也才四十四岁，他的一生，确实是悲催而凄凉。
南明永历十一年、清顺治十四年（1657年），南明第四代、也是最后一代皇帝，永历帝朱由榔为远方叔祖隆武帝上谥号为“配天至道弘毅肃穆思文烈武敏仁广孝襄皇帝”，上庙号“绍宗”，算是给了这位生不逢时的先帝在身后的一丝体面（同时，弘光帝也被追上谥号“奉天遵道宽和静穆修文布武温恭仁孝简皇帝”，上庙号“安宗”）。
隆武帝在汀州遇害后，其弟、唐王朱聿鐭在乱军中由海路逃往广州，以避清军追击。南明隆武二年、清顺治三年（1646年）十一月初二，在广州的隆武朝大学士苏观生，会同大学士何吾驺、广东布政使顾元镜、吏部侍郎王应华、兵部曾道唯等隆武朝臣，以“国家不可一日无主”、“兄终弟及”为理由，拥立逃到广州的唐王朱聿鐭继承其兄隆武帝的皇位，先称监国，然后于十一月初五正式登基称帝，延续大明皇统。朱聿鐭称帝后，以明年为绍武元年，这就是南明第三代皇帝——绍武帝。
在此之前的南明隆武二年、清顺治三年（1646年）十月，隆武帝在汀州遇害已经过去了两个月，而唐王朱聿鐭此时尚未称帝，隆武政权两广总督丁魁楚、广西巡抚瞿式耜、广西巡按王化澄、吏部左侍郎吕大器等在粤文臣考虑到隆武帝已经驾崩、而目前并没有新帝继位，大明皇统暂时无人继承，于是经过商议后，一致决定拥戴目前在广东肇庆避难的宗室藩王、也是明神宗万历帝此时唯一在世的孙子、已薨逝的桂端王朱常瀛第四子、第三任桂王朱由榔先就任监国，然后承袭皇位。
但桂王就任监国后不久，十月十六，江西赣州再次失陷，监国桂王唯恐重蹈隆武帝汀州遇害的覆辙，于是弃守肇庆，连夜逃往广西梧州避难，广东全境一时间陷入权力真空（也正是如此，在广州的唐王朱聿鐭才能被苏观生、何吾驺等人拥立登基，先于朱由榔称帝）。
十一月初八，唐王朱聿鐭按兄终弟及的原则在三天前登基称帝、并改明年为绍武元年的消息传到梧州后，监国桂王既惊且怒，于是在四天后返回肇庆，并于十一月十八也在肇庆称帝，改明年为永历元年，朱由榔即南明第四代、也是最后一代皇帝——永历帝。
永历帝登基后，以自己是万历帝唯一在世孙子、宗法地位高于原本是“疏宗”的绍武帝的身份，立即派出使者抵达广州，以臣子参拜藩王的礼节拜见绍武帝，规劝绍武帝退位、归藩。绍武帝以及绍武政权诸臣大怒不已，立即诛杀了永历政权的使者，然后主动出兵攻打永历政权所在地肇庆，想要将永历政权一举消灭。
永历帝以及永历政权的文武官员们自然不肯轻易服输，于是也不甘示弱，调兵遣将迎战绍武政权军队的进攻，双方于隆武二年、顺治三年（1646年）十一月二十九，在广东三水展开交战，绍武政权军队先败后胜，将永历政权的军队打得几乎全军覆没。大捷的消息传回广州后，绍武帝及首辅苏观生等人欣喜若狂，下令广州全城张灯结彩、粉饰太平。
就这样，为了皇权大统的归属、以及利益地位的得失，原本在清军大敌来临之下，应该齐心协力共抗外敌的南明残余势力，却在私欲的驱使下，将内讧和自相残杀进行到了极致，将最后的元气也消耗殆尽。
