免疫检查点抑制剂已成为铂类耐药的转移性尿路上皮癌（UC）患者的标准治疗方案，II期CheckMate 275研究既往结果显示，纳武利尤单抗用于经治转移性尿路上皮癌，可带来有临床意义的临床获益，中位随访至少6个月时，独立评审委员会（BIRC）评估的客观缓解率（ORR）为19.6%，中位缓解持续时间（DOR）未达到，中位无进展生存期（PFS）为2.0个月，中位总生存期（OS）为8.7个月。基于此，纳武利尤单抗已获FDA和EMA批准用于经治局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。近日，CheckMate 275研究更新，进一步公布了随访结果，并进行了生物标志物的探索性分析。

　　研究方法

　　CheckMate 275是一项多中心、单臂II期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗用于铂类耐药的不可切除或转移性尿路上皮癌患者的疗效。入组患者接受纳武利尤单抗（3mg/kg Q2W）治疗，直至疾病进展或产生不可接受的毒性，主要终点为ORR，关键次要终点为PFS、OS，探索性终点包括安全性和TMB、PD-L1生物标志物分析。

　　主要结果

　　270例患者接受了纳武利尤单抗治疗，至少随访33.7个月时，11例（4.1%）患者仍在接受治疗，总人群的ORR为20.7%，其中，完全缓解率为6.7%（表1），PD-L1＜1%（n=146）和PD-L1≥1%（n=124）患者的ORR分别为16.4%和25.8%，PD-L1＜5%（n=187）和PD-L1≥5%（n=83）患者的ORR分别为16.0%和31.3%。产生缓解人群的中位DOR为20.3个月（n=56，图1），值得注意的是，73.2%（41/56）的缓解持续了至少6个月，58.9%（33/56）的患者至少持续了12个月。数据截止时，25%（14/56）的患者仍在缓解，在这14例患者中，9例患者曾停止过治疗。

　　表1 总人群和TMB可评估人群的疗效分析

　　图1 总人群的缓解持续时间

　　12个月时仍存活患者的中位OS超过30个月（图2）。

　　图2 12个月OS界标分析

　　总人群的中位PFS为1.9个月，PD-L1＜1%和PD-L1≥1%患者的中位PFS分别为1.9个月和3.5个月。总人群的中位OS为8.6个月，3年OS率为22.3%，PD-L1＜1%和PD-L1≥1%患者的中位OS分别为6.0个月和11.9个月（图3A）。

　　图3 OS分析亚组分析

　　纳武利尤单抗疗效与生物标志物的相关性

　　不论基线PD-L1表达如何，TMB与纳武利尤单抗的ORR呈正相关（OR=2.13,P＜0.05）（图4，表3）。低、中、高TMB水平组的ORR分别为13.0%、19.6%和31.9%。此外，研究发现，无PD-L1表达和低TMB水平似乎不能从纳武利尤单抗治疗中获益。

　　表3 总人群和TMB/PD-L1亚组的ORR、OS、PFS分析

　　图4 TMB与最佳总缓解和ORR的相关性

　　TMB水平与PFS呈正相关（HR=0.75,P＜0.05）（表3），不论PD-L1表达如何，高TMB水平对比低TBM水平患者的中位PFS更长。TMB联合PD-L1表达对比单独PD-L1表达是PFS的更佳预测因子（P=0.0056）。

　　TMB可评估人群和总人群的中位OS相近（图3），TMB水平与OS呈正相关（HR=0.73,P＜0.05）（表3），不论PD-L1表达如何，高TMB水平对比低TBM水平患者的中位OS更长，而高TMB且PD-L1≥1%患者的OS更长（图3B、C）。同样，TMB联合PD-L1表达对比单独PD-L1表达是OS的更佳预测因子（P=0.013）。

　　研究结论

　　更长随访时间结果显示，纳武利尤单抗在转移性尿路上皮癌中仍显示出持久抗肿瘤活性，研究还提示，TMB水平或TMB水平联合PD-L1表达可能会更好地预测纳武利尤单抗在转移性尿路上皮癌中的疗效。

　　转自医脉通