抗癌管家提示：继2019年12月27日尼拉帕利获国家药品监督管理局批准用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌患者的维持治疗之后，1月11日，则乐®（尼拉帕利）中国内地上市会暨妇科肿瘤临床研究与转化研讨会在武汉举行，首个本土一类卵巢癌创新药则乐®（尼拉帕利）正式上市。此次尼拉帕利的获批是基于关键性的NOVA研究，该研究中无论铂敏感复发患者的gBRCA突变状态如何，均可从尼拉帕利维持治疗中获益。此外，在卵巢癌的攻坚战中，国际上尼拉帕利的临床研究已经覆盖了全线，从新诊断卵巢癌患者的一线维持治疗，到多线治疗后的单药后线治疗均战绩斐然。本文在此回顾尼拉帕利从一线维持到后线的各项关键性研究，以飨读者。

　　NOVA研究：无论铂敏感复发患者的gBRCA突变状态如何，均可从尼拉帕利维持治疗中获益

　　NOVA研究纳入接受含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解的复发性高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者（n=553），按2∶1随机给予尼拉帕利或安慰剂维持治疗。与其他PARP抑制剂临床研究的不同之处在于，NOVA研究根据gBRCA突变状态及同源重组缺陷（HRD）状态，设定3个队列评价主要研究终点无进展生存期（PFS），分别是gBRCA突变阳性、gBRCA突变阴性和gBRCA突变阴性但HRD阳性患者队列。在3个队列进行单独分析，以验证尼拉帕利能否为不同突变状态的患者带来获益。 抗癌管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。研究结果显示，无论gBRCA突变阳性或阴性，患者均可从尼拉帕利治疗中获益。其中，BRCA突变的患者疗效最佳，中位PFS从安慰剂组的5.5个月延长到惊人的21.0个月（HR=0.27）；其次为gBRCA突变阴性者但HRD阳性者，中位PFS分别为12.9个月和3.8个月（HR=0.38）；而gBRCA突变阴性总人群亦有明显获益（中位PFS 9.3个月 vs 3.9个月，HR=0.45），见图1。

　　图1. gBRCA突变阴性总人群、gBRCA突变阴性但HRD阳性人群和gBRCA突变阳性人群的PFS曲线

　　此外，研究还探索性分析了gBRCA突变阴性且HRD阴性患者（n=134）的获益情况，发现尼拉帕利可以降低42%的疾病进展风险（HR=0.58），从PFS曲线可以看出，试验组与对照组的曲线在很长一段时间内仍处于分离状态，见图2。到数据分析截止日期，仍有五分之一的患者继续接受治疗未出现疾病进展。

　　图2. gBRCA突变阴性且HRD阴性人群的PFS曲线

　　基于这一研究结果，美国FDA于2017年3月批准尼拉帕利用于所有接受铂类化疗后取得完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗，无论患者的gBRCA突变状态如何。2017年11月，尼拉帕利在欧盟获批。2018年10月，尼拉帕利在中国香港上市。2019年6月，尼拉帕利在中国澳门上市。2019年1月，尼拉帕利被中国国家药品监督管理局药品审评中心纳入优先评审名单。2019年12月27日，尼拉帕利在中国内地正式获批。

　　PRIMA研究：一线维持治疗获益覆盖全人群

　　2019 ESMO大会上，尼拉帕利用于新诊断卵巢癌一线维持治疗的PRIMA研究结果公布，在业界引发广泛关注。该研究共纳入733例新诊断Ⅲ~Ⅳ期高级别浆液性或子宫内膜样癌患者，要求患者在接受含铂一线治疗后达完全缓解或部分缓解。入组患者按2∶1随机接受尼拉帕利或安慰剂维持治疗。PRIMA研究的入组人群有如下特点：①入组人群扩大，纳入患者中不仅包括BRCA基因突变和未突变患者，亦包括HRD阳性和阴性的患者；②均为高复发风险的晚期患者。其中35%为Ⅳ期，且99.6%的Ⅲ期患者直接肿瘤细胞减灭术后可见残余病变，R0切除者被排除在外；67%的患者接受了新辅助化疗，而这类患者往往分期相对较晚。简言之，PRIMA研究入组的大多为复发风险较高的患者。

　　研究结果令人震撼，整体人群和各生物标志物亚群均有获益。在整体人群中，两组的中位PFS分别为13.8个月和8.2个月，复发或死亡风险降低38%（HR=0.62，P

　　PRIMA研究是首个PARP抑制剂单药用于卵巢癌全人群一线维持治疗的Ⅲ期前瞻性随机对照临床研究，且入组患者均为高复发风险者，尼拉帕利在全人群中均表现出PFS的显著获益，无论BRCA突变和HRD状态。该研究的成功将为卵巢癌治疗带来巨大变革。

　　QUADRA研究：后线单药治疗，为多次复发的难治性患者提供新选择

　　对于复发性卵巢癌，无论患者的铂类敏感状态，随着治疗线数的增多，治疗的缓解率、PFS和总生存期（OS）逐渐缩短。三线治疗后进展的患者，中位生存期不超过1年。多中心、开放、单臂的Ⅱ期QUADRA研究旨在评估尼拉帕利用于复发性卵巢癌后线治疗的疗效和安全性，无论患者的铂类敏感状态和分子标志物。研究入组了转移复发性、高级别浆液性（2或3级）上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，既往接受过化疗；要求患者既往至少接受过3线或以上化疗，包括但不限于吉西他滨、多柔比星、拓扑替康、卡铂、奥沙利铂、顺铂、贝伐珠单抗或PARP抑制剂。值得注意的是，这一研究的入组患者为三线及以上治疗后，人群特点与真实世界临床患者状态相似。研究结果达到主要终点，在各个临床亚组和生物标志物亚组均观察到临床获益，尤其在已接受过3或4线治疗的HRD阳性的铂敏感患者中ORR高达28%。基于该研究的结果，2019年10月，FDA批准尼拉帕利扩大适应证，用于接受过3种或以上化疗的HRD阳性晚期卵巢癌患者，为多次复发的难治患者提供了新的选择。

　　总    结

　　卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发现晚，治疗手段有限，治疗后易反复复发，5年生存率数十年未有改善，PARP抑制剂可有效延缓复发，为卵巢癌治疗带来了巨大的变革。 抗癌管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。作为PARP抑制剂的代表药物，尼拉帕利的研究覆盖卵巢癌的各线治疗，从一线维持治疗、到铂敏感复发患者的维持治疗、再到后线单药治疗，各阶段患者均有获益，且尼拉帕利在各研究中的安全性一致良好。尼拉帕利此次在中国内地正式获批上市，为铂敏感复发卵巢癌患者带来了新的选择和希望。

　　本文转自：抗癌管家网站