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一线迎来免疫+靶向联合治疗高效组合—抗癌管家-康爱管家

一线迎来免疫+靶向联合治疗高效组合—抗癌管家-康爱管家
2020年05月25日 12:17 新浪网 作者 见实科技湘儿

  由于受COVID-19全球流行影响,2020年美国癌症研究协会(AACR)年会采用线上虚拟会议的形式召开。美国东部时间4月27日上午临床全体大会环节,来自澳大利亚彼得·麦克卡勒姆癌症中心的Grant McArthur教授报告了IMspire150试验的结果。该项研究是全球首个成功的靶向治疗联合免疫治疗用于晚期黑色素瘤的Ⅲ期试验。IMspire 150研究数据如何解读?靶向联合免疫用于黑色素瘤的前景如何?针对IMspire150研究数据以及免疫和靶向时代下的治疗策略,中山大学附属肿瘤医院的张晓实教授为我们带来了深入解读。

  一线迎来免疫+靶向联合治疗高效组合—抗癌管家-康爱管家

  张晓实

  教授、主任医师、博士生导师

  中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心副主任CSCO黑色素瘤专委会副主任委员中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤单病种首席专家广东省抗癌协会黑色素瘤专委会名誉主任委员广东省医院协会肿瘤防治分会副主任委员和肿瘤免疫治疗专委会主任委员广东省健康管理学会肿瘤防治分会副主任委员

  广州市抗癌协会生物治疗专委会副主任委员擅长黑色素瘤综合治疗和实体瘤的免疫治疗。

  曾负责国家自然科学基金3项,省级科研课题5项,主编出版专著《肿瘤生物治疗学》、《黑色素瘤基础与临床》和《黑色素瘤》,发表SCI收录论文50余篇。

  势如破竹:IMspire150联合疗法获得阳性结果

  Ⅱ期KN022研究(D+T+K药)呈现的联合组数据有效率为63%,反而低于双靶组(72%),也未达到无进展生存(PFS)终点,KN022研究官宣失败。与之相比,同样是靶向联合免疫的IMspire150研究取得了成功,您如何看待两项研究的不同之处?

  张晓实教授:

  Ⅱ期KN022研究未达主要研究终点不能完全以“失败”冠之,可能有多方面的原因导致未达到终点。第一,在原有双靶治疗的有效率已经很高的基础上,进一步改善临床获益的统计学效能要求变高,由于KN022研究样本量较小,HR绝对值虽明显下降,但仍达不到最初统计学预测假设结果;第二,免疫与靶向同步联合治疗的副反应导致了过多的停药或者中断治疗,如何优化多药联合的治疗顺序也是我们未来需要考虑的方向。

  此次AACR年会上公布IMspire150研究获得阳性结果,这是全球首个成功的靶向治疗联合免疫治疗用于晚期黑色素瘤的Ⅲ期试验。与KN022研究相比,两项研究入组患者基线疾病情况相当,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。但是IMspire150研究是一项Ⅲ期试验,入组患者数量达514例,结论更加可靠。

  另外,IMspire150试验不同于其他联合治疗试验的设计,在于治疗初始阶段设计了为期28天的靶向治疗导入期,从第二个28天周期开始加入阿替利珠单抗开始联合治疗;而先前所有联合治疗试验均设计为所有药物同时开始治疗。这样的设计方案,一方面是降低了三药联合的毒副作用,另一方面也可能与靶向治疗后免疫微环境发生变化有关,有利于免疫治疗的进行。

  您如何解读IMspire150研究中,V+C+A(V:维莫非尼,C:考比替尼,A:阿替利珠单抗)的联合方案的PFS数据以及总生存(OS)数据?安全性数据如何?

  张晓实教授:

  IMspire150试验入组了514例BRAFV600突变的无法手术切除的ⅢC或Ⅳ期、存在可测量病灶的黑色素瘤患者。随机分配至阿替利珠单抗(A)联合BRAF抑制剂维莫非尼(V)和MEK抑制剂Cobimetinib(C)组(n=256),以及维莫非尼(V)联合Cobimetinib(C)和安慰剂组(n=258),中位随访时间为18.9个月。

  研究结果显示,联合治疗组研究者评估的PFS相比靶向组的中位10.6个月,显著提升至15.1个月,降低疾病进展风险22%(HR=0.78;95%CI 0.63-0.97;P=0.025)。两组的客观缓解率相似(66.3% vs 65%),但联合治疗组的中位缓解持续时间(DOR)为21.0个月,长于靶向组12.6个月。目前,OS数据尚不成熟。

  在安全性结果方面,联合治疗组与靶向组分别有12.6%和15.7%的患者因不良事件停止所有治疗,联合治疗组反而更低。整体来说,联合治疗组的不良反应在可接受的耐受范围之内。

  靶向与免疫联合治疗未来可期

  对于晚期黑色素瘤患者而言,PD-L1 or PD-1单抗,谁是靶向治疗的好搭档?IMspire150研究给了我们哪些相关的启示?

  张晓实教授:

  目前来说PD-L1或PD-1单抗哪一种更适合联合靶向治疗,下结论还为时过早。然而,IMspire150研究的成功也给了我们一些启示。

  BRAF/MEK抑制剂可以导致肿瘤细胞的凋亡,同时可以改变肿瘤的免疫微环境,如促进肿瘤CD4+、CD8+T细胞浸润、调节性T细胞(Treg )和骨髓来源的抑制性细胞、黑色素瘤抗原上调等等。因此,理论上说靶向治疗联合免疫检查点抑制剂治疗可以克服单一疗法的局限性,并可延长缓解的持续时间。

  在机制上,由于PD-1抑制剂直接作用于人体T细胞上的PD-1,使得T细胞重新获得活力的同时也失去了调节其作用的开关,从而在机理上更容易引起相关的自身免疫反应。而PD-L1抑制剂由于不作用于人体T细胞,而作用于肿瘤细胞上表达的PD-L1,更具针对性,在机理上也更不易引起T细胞对正常组织的损伤。因此,PD-L1单抗在安全性方面可能更具优势,PD-L1单抗的毒性反应可能会低于PD-1单抗,这也与药物作用机制和特点相符。

  在晚期黑色素瘤BRAF突变一线治疗,IMspire150是目前唯一PD-L1单抗联合靶向取得阳性结果的Ⅲ期研究。在靶向治疗已经取得可观疗效的基础上,加入PD-L1阿替利珠单抗还能使得PFS显著提升,这个结果是非常难得的。

  您如何看待目前中国黑色素瘤治疗的现状和面临的挑战?

  张晓实教授:

  随着新的BRAF、MEK和KIT抑制剂数据相继登台,晚期黑色素瘤中位OS可以提升至18个月,靶向治疗正式成为携带突变患者的一线选择。但与白种人群中BRAF V600和KIT基因的高突变率(50%和30%)不同,其在中国患者中仅为20%-25%和10%,而黏膜型患者BRAF突变率更低至12%,这意味着我国大部分黑色素瘤患者无法使用靶向治疗,需要通过其他治疗手段进行治疗。

  此外,我们还要注意黑色素瘤具有明显的种族差异。与西方不同,我国多发的黑色素瘤特殊类型恶性程度更高。西方人黑色素瘤多分布在皮肤浅表(称为皮肤型),而我国约50%的黑色素瘤分布于四肢末端的皮肤,如足、手和甲下等位置(称为肢端型),更容易发生移行转移。另外,从发病原因来看,西方人的黑色素瘤多与紫外线过度照射有关,而我国黑色素瘤发病与紫外线照射关系不大。

  目前,虽然双免疫、靶向联合免疫等都已经在黑色素瘤的治疗中取得的了一定成绩,但整体来说,亚洲黑色素瘤患者接受免疫治疗的效果不如西方人群。例如O药在西方黑色素瘤患者中的有效率可以达到40%~50%,而K药在东方黑色素瘤中的有效率仅16%左右。

  因此我国患者面临的治疗挑战很大,鉴于东西方的黑色素瘤在发病特点、突变类型等方面存在的较大差异,不管是靶向或者免疫抑或联合治疗,我们更应该在中国人群中探索适合国人的治疗方案。

  您如何看到联合治疗用于黑色素瘤治疗的临床价值以及在中国的应用前景?

  张晓实教授:

  目前主要的两类治疗手段靶向和免疫治疗都面临着各自的挑战。在中国,免疫治疗面临着缓解率低的问题,大部分黑色素瘤患者仍然无法通过单药PD-1抑制剂获益;而靶向治疗有效率非常高,但不论BRAF抑制剂还是双靶都面临着会出现耐药的挑战。所以面对临床的治疗瓶颈,通过联合治疗来提升疗效是研究探索的方向。

  黑色素瘤由于具有强免疫原性,免疫治疗未来可以挖掘的潜力还有很多。IMspire150研究BRAF抑制剂+MEK抑制剂+PD-L1抑制剂的三联疗法展现出了初步的效果,恶性黑色素瘤的一线治疗布局或将改写。随着随访时间的延长,生存区间的拖尾效应、免疫效应的优势可能会进一步显现,我们可以期待未来IMspire150的数据公布。

  同样的,我们也在尝试更适合中国黑色素瘤患者的靶向和免疫联合的方案,在维莫非尼单药联合PD-1治疗方案的探索中,看到了患者有效率和PFS都得到了显著提升。维莫非尼目前是在国家医保范围内的,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。这个方案不仅兼顾疗效提升,同时也考虑到患者的经济承受能力。随着医疗政策的优化,我们也期待更多好药纳入医保目录,进一步减轻患者的经济负担,提高用药的可及性。

  本文转自抗癌管家网站-康爱管家

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