2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，评估口服促黄体激素释放激素（LHRH）拮抗剂Relugolix对比亮丙瑞林在激素敏感型晚期前列腺癌中疗效和安全性的Ⅲ期HERO研究重磅公布，研究结果支持Relugolix成为晚期前列腺癌药物去势新选择；近期，研究全文也正式发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。【肿瘤资讯】有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院张盛教授和该研究第一作者卡罗莱纳泌尿学研究中心的Neal D. Shore教授基于HERO研究，分享并探讨了LHRH拮抗剂治疗前列腺癌的经验与进展。

　　张盛

　　副主任医师

　　曾于1996-1997年在日本国立爱媛大学医学院附属医院第一内科留学2004-2006年在加拿大MCMASTER 大学留学长期从事肿瘤内科治疗研究及工作。近年来对于泌尿肿瘤（尤其膀胱癌，睾丸癌，以及脐尿管癌，阴茎癌，Paget’s 病等少见肿瘤），进行了深入的研究。是复旦大学附属肿瘤医院泌尿肿瘤多学科治疗组的肿瘤内科专家。精通英文，曾担任国际肿瘤学会议的同声传译。对当前肿瘤学治疗的现状，化疗的毒副反应及发展趋势有较为深刻的理解。近年来研究方向为肿瘤临床研究方法学；化疗药物毒副反应研究；肿瘤流行病学；膀胱癌等领域。独立设计并完成的研究作为通讯作者和第一作者在国际权威的肿瘤学术期刊JCO（journal of clinical oncology，影响因子18.5）发表论著1篇，在JNCI （journal of national cancer institute, 影响因子13.5）发表论著1篇（2016）。在ANNALS OF ONCOLOGY (影响因子14) 发表论著，其他研究成果在新英格兰医学杂志等。

　　Neal D. Shore

　　卡罗莱纳泌尿学研究中心 医学总监

　　张盛教授：首先恭喜您成功发表这项研究，我认为您的成果能够对未来前列腺癌治疗产生巨大的影响。关于这项研究的细节，我有一些问题想与您讨论。在HERO研究提出的口服Relugolix疗法之前，有另一种拮抗药物Degarelix此前被使用了多年，但在前列腺癌治疗领域并未被广泛接受。您对此有何看法？您如何看待这两种LHRH拮抗剂？

　　Neal D. Shore教授：我认为这个问题很重要。自上世纪九十年代末起，我参与到了LHRH相关药物疗法的开发中，长达六个月的制备与开发过程包含了不同的治疗方法和不同的公司。我所设想的是开始时每日用药，之后按月给药。正如你所了解的，LHRH药物作为一种较为传统的疗法，在治疗初期是非常有效的，但在给药两到三个周之后效果就会变差。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。因此在上世纪八十年代，我和另外一个团队开始了竞争与比较，分别负责A组和B组，并需要针对两组受试者分别给出激动剂和拮抗剂，而最关键的点是需要证明接受拮抗剂的组别比接受激动剂的组别更能体现出受益。事实上，最后我们发现制备并使用这样的分子药物是很难实现的，因为药物的体积太大，无法在化疗中施行。更细节的科学问题不仅仅是无法实现给药，还有安全性，此外还牵涉到PK（药代动力学）和PD（药效动力学）等诸多问题。因此激动剂在上世纪八十年代成为了更普遍的治疗方法，直到2000年左右，也就是二、三十年后，Degarelix以及其他公司开展的拮抗药物研制才逐渐受到人们关注。所以，Degarelix以及其他拮抗药物，比如Abarelix，所面临的挑战是必须按月给药，以及比起肌内给药可能更适用于深皮下给药。多项研究证实，通过深皮下给药，30%的注射侧表现出显著积极的响应。如果患者按月接受给药出现不适，还需要做出剂量安排的管理与调整。采用Degarelix治疗，忽略其他的影响，仅就作用机制来说它是优于传统疗法的。这种作用机制，正如我之前提到的事例，我们在上世纪八十年代的尝试是不成功的。从实践的角度来看，泌尿肿瘤学、医学肿瘤学的发展给予了医药产品更多可能性，对于医药公司和临床研发来说也是很好的机遇。事实上，我们有时也不得不考虑经济上的问题，当然这一情况在各个国家之间也是不同的。所以说，以上这些是我认为Degarelix很难有较高市场占有率的原因。除此之外，对于肿瘤较大的患者，治疗时间过长也可能会带来更大的心理压力。有其他针对Degarelix的研究通过Meta分析探索了Degarelix在患者中引起的心血管毒性，这在欧洲泌尿肿瘤杂志上有发表，结果显示相较于对照组，Degarelix组受试者体现出更为显著的心血管毒性。还有研究对Degarelix与LHRH激动剂进行了比较，他们的结果与我们HERO研究的成果非常接近，心血管毒性在接受拮抗剂的患者中更加明显。我觉得这是全世界都非常需要注意的问题，特别是高龄患者，他们的心血管功能受到损伤的风险更大。所以我认为这也是激动剂类型的药物仍然占有很大市场，而Degarelix难以斩获更多市场份额的重要原因之一。

　　张盛教授：我对于你们日常的临床实践非常好奇。想知道你们在临床工作中，大概有多大比例的患者接受Degarelix处方？

　　Neal D. Shore教授：在我的临床实践中，我会给患者持续性地使用Degarelix，且施行这项疗法时我只用Degarelix单药。除非遇到两个问题我才会更换我的治疗方法，将Degarelix换成LHRH激动剂，一是注射侧不适，另一个是为了方便，对于住得很远的患者来说，每个月都要来医院接受注射是很麻烦的。此外，心血管获益以及是否能够降低心血管毒性也是非常值得考虑的。当然我们在提供意见的同时也需要尊重患者自己的意愿，由他们自己来选择治疗方式。

　　张盛教授：我也非常认同您的看法。在口服Relugolix临床治疗获得成功之后，你认为口服Relugolix在前列腺癌治疗中的下一步应该何去何从呢？因为在前列腺癌中，我们知道术后ADT（雄激素剥脱治疗）疗法仅对术后病理淋巴结阳性的患者有效，对于阴性的患者来说则没有很好的效果。您认为口服Relugolix在患者术后辅助治疗中是否具备足够的潜力呢？

　　Neal D. Shore教授：口服每天一片的剂量方案对于患者来说，施行起来很方便。在HERO研究中，以及已经通过批准的睾酮抑制的雄激素阻断治疗中，我们发现一些很重要的、也可能需要更多试验验证的点。患者可以持续地服用每日一片的药物，通过反复的睾酮抑制，达到有效的睾酮水平的控制。我们定义睾酮水平低于20ng/dL时为睾酮抑制，这一定义也已经在多项指南中被采纳。在我们的试验中能看到，相较于Leuprolide疗法，持续超过40周的睾酮抑制在主要和次要终点均体现出具有统计学意义的优势，获得了更好的抑制效果。约184例患者在疾病缓解后终止治疗，并达到有效的睾酮抑制。在接受治疗3个月后，日常口服Relugolix的患者中有54%达到这一效果，而Leuprolide 组仅有3%。这一发现和著名的、毫无争议的ADT睾酮抑制疗法也是相关的，尤其是对中高风险、接受过放疗的患者来说。我们都知道，患者非常关注自身的恢复情况以及睾酮的水平，还有生活质量的改善。因为这也与未来更进一步的临床研究相关，我认为这一发现是非常激动人心的。患者的病情是否属于高风险、前列腺是否接受过手术、边缘部位的情况、ADT治疗能否施行都值得考虑。睾酮抑制能够实现较快的缓解并获得更快的恢复。其他的口服药，例如AR抑制剂Darolutamide，对于预先接受过手术或放疗的患者来说可能会有较大的复发风险。我们需要考虑对这些患者进行多少剂量以及持续多长时间的睾酮抑制。如何使用这些日常口服药以实现更快的疗效和恢复在未来的临床试验中非常令人期待。事实上我们也已经获得了更多的合作伙伴和赞助支持继续这项研究。鉴于这些额外的优势，未来关于日常口服Relugolix的研究和应用应该是很有潜力的。

　　张盛教授：在我们平时的临床实践中，我还有一个问题想问您。实际上仍存在一小部分的患者无法实现睾酮水平的控制，即使接受了口服Relugolix治疗，也并不是百分百有效的。对于这一点，你认为我们能再做些什么改善这些患者的情况呢？

　　Neal D. Shore教授：的确是这样。哪怕接受这样的治疗，我们也仍有患者无法达到＜50ng/dL的去势水准，如果可能的话，我当然更希望能够达到低于20ng/dL的水平。对于这一点有很多解释，比如性腺来源的激素生成，这也是我认为可能性最大的一个原因。而在出现转移的患者中，肿瘤来源的激素生成也是有可能的。第三个原因可能是激素受体的变异，对抑制剂或激动剂的响应水平发生变化。第四个原因是药物耗竭，药片含量以及口服剂量对患者来说可能不足，也有可能是临床混合给药导致的不足，又或者是患者对药物的吸收较差。因此我觉得这几个问题都有可能致使患者最终无法达到理想的睾酮水平控制。

　　张盛教授：我知道您是一名外科医生。我很好奇在您所在的医疗中心以及美国的医疗系统中，临床肿瘤学家如何与外科医生合作，去治疗肿瘤患者并开展相关研究？在上海，我们有泌尿肿瘤多学科合作的团队。我是这个团队中唯一的肿瘤内科专家，大多数的团队成员是临床外科医生。我很想了解一下你们的合作模式，或者说你对此有些什么建议吗？

　　Neal D. Shore教授：首先最重要的一点是，我认为你们的上海团队能有你作为一份子是非常幸运的，因为你的专业知识能够协助优化临床医生对患者的诊疗。而且我也一直都觉得多学科合作的团队对于泌尿生殖系统肿瘤，尤其是高级别前列腺癌的治疗，是非常有益的。当然你也知道，自始至终在临床肿瘤学上，对于生殖泌尿肿瘤和前列腺癌来说，生物标志物的发展、基因组学的进展、分子生物学以及各种各样的药物靶点的进一步研究都是越来越复杂的。但幸运的是，在放化疗药物、靶向药物等各种不同疗法的选择上，肿瘤专家的建议与临床专科医生的合作能够带给患者最为合适的治疗方法。我们有一个概念，即是团队成员无论接受过多久的专业训练，经验应该是通过不断的学习积累而来的，在团队中这种积累是非常迅速的，对每个人来说，不论是科研工作者还是临床工作者，这种积累的过程都是非常享受的。跨学科的合作和知识的分享是我们确保患者获得最优化的诊疗选择的唯一方法。

　　张盛教授：第一个治疗性疫苗Sipuleucel-T治疗前列腺癌很早获得了美国FDA允许投入临床使用了，但在其他国家尚未获得批准。在您的临床实践中，现在这项措施是否已经成为了一种标准治疗方案，是否已经被广泛使用了呢？

　　Neal D. Shore教授：在2002年我很有幸参与到Sipuleucel-T这项研究的临床试验中，当时发表的相关论文我好像是第三作者。在那之后这项研究成果获得了美国政府的批准，遵从国国立综合癌症网络（NCCN）指南和美国泌尿外科学会（AUA）指南。当然目前，这种治疗是仅在美国被认可的。治疗施行需要6周的时间，需要进行三次接种以及确保机体能够安全平稳地接受。此外，讨论生存获益时应该排除其他的治疗方法。最开始我们研发这一疗法的时候考虑到了开支的问题，但你也知道，肿瘤治疗相关的研究的花销都很大，在美国支出可能更高。在Sipuleucel-T上我们获得了一些相当有价值的结果，在特定的人群中，特别是黑人的获益更为显著。部分人群接受了更进一步的试验，我们将他们与接受其他已被批准的治疗方法的患者进行比较，最近一项临床Ⅱ期试验正在将这种疗法与放疗作比较。另外很有趣的是，研制Sipuleucel-T的公司被中国的一家公司收购了，我想这或许意味着未来Sipuleucel-T相关研究能够在美国以外的其他国家继续发展。Sipuleucel-T是第一种在前列腺癌治疗中取得生存获益的免疫疗法。过去多年以来，免疫疗法，诸如PD-L1阻断药等免疫检查点抑制剂的使用，已成为了系统性疾病治疗方法的一大革新。因此我认为未来Sipuleucel-T或许能够取得更进一步的发展。近期已经有多项Ⅲ到Ⅳ期的临床试验对Sipuleucel-T在更大人群的前列腺癌患者中的作用开展了研究，有500多例患者、长达一年地参与其中。相信今后Sipuleucel-T在临床应用中的潜力或许能够给患者带来更多的获益。

　　张盛教授：实际上Sipuleucel-T和PD-L1等免疫检查点抑制剂之间还是存在着区别的。我们知道Sipuleucel-T在肿瘤患者中，我们只看到生存获益，没有看到比较令人信服的治疗缓解水平。虽然PD-L1抑制剂治疗可能只有20%～25%的患者会出现应答，但这种应答还是可见的。我认为这还是很不一样的，因为在癌症治疗中，如果生存获益只有几个月，可能很难说服患者去选择这样没有明显的应答的治疗。

　　好的，我的问题就是这些，非常感谢您的回答，也非常感谢您优秀的研究成果。在理论层面这项试验已经取得了相当不错的结果，但可能未来，不只是在疗效上，药物的安全性等还需要我们去进一步验证，还会有相当大的工作量。总之，非常高兴今天能有机会与您交流！

　　研究介绍

　　研究背景

　　长效注射黄体激素释放激素激动剂在治疗晚期前列腺癌时，通常用来去除雄激素，以达到去势目的。应用该类激动剂初期会引起睾酮激增，可能导致骨痛、尿路梗阻或脊髓压迫等临床症状，应用数周后引起黄体生成素-性腺轴的脱敏和下调，从而延迟抑制睾酮水平。Relugolix是一种口服的、高选择性的促性腺激素释放激素拮抗剂，每天服用一次，有效半衰期为25小时，能够迅速抑制垂体释放黄体生成素和促卵泡激素，并且在以往的Ⅰ期和Ⅱ期研究中显示使用后较低的睾酮水平。HERO研究的目的是评估口服Relugolix对比注射亮丙瑞林在晚期前列腺癌患者中的疗效和安全性。

　　研究方法

　　HERO研究是一项全球多中心、随机、开放性Ⅲ期临床研究，在155个中心随机分配晚期前列腺癌患者，以2:1的比例接受Relugolix （360mg负荷剂量，后续120mg口服每日一次）或亮丙瑞林（22.5mg注射每3个月一次，台湾和日本为11.25mg）治疗48周。根据地理区域（南北美洲、欧洲和亚太地区）、是否存在转移、年龄（≤75岁和＞75岁）分层随机分组。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。主要终点是持续去势率，即从第29天到48周接受试验治疗期间，睾酮抑制水平低于50ng/dL的患者比例。关键的次要终点包括在第4、第15天达到睾酮去势水平（＜50ng/dL）的患者比例，第15天达到睾酮深度去势水平（＜20ng/dL）的患者比例，确认的前列腺特异性抗原反应率（第15天时PSA水平较基线降低＞50%），以及第24周时达到卵泡刺激素平均水平的患者比例。

　　本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）