西达本胺作为全球首个获批乳腺癌适应症的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），为激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌带来了新的治疗选择，并获得我国各大指南的推荐。随着西达本胺临床实践经验的不断积累，以及CDK4/6抑制剂耐药后患者用药局限等问题的突出，探索后CDK4/6抑制剂时代西达本胺的临床应用场景显得尤为重要。正值2022 SABCS大会举办期间，来自重庆大学附属肿瘤医院的曾晓华教授团队公布了一项关于“西达本胺联合氟维司群治疗既往内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌的单臂、单中心、探索性临床研究”，为此【肿瘤资讯】特别邀请到该研究主要负责人曾晓华教授及李伟教授为我们深入解读西达本胺在HR+晚期乳腺癌治疗中的价值与地位。
专家简介
曾晓华 教授
主任医师，医学博士，博士后，博士研究生导师
重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心主任中国抗癌协会乳腺癌专委会委员中华医学会肿瘤学会分乳腺癌学组委员国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会委员国家癌症中心《中国乳腺癌筛查与早诊早诊指南》成员重庆市医药生物技术协会副理事长重庆市医药生物技术协会乳腺癌防治专委会主任委员重庆五一劳动奖章国务院政府特殊津贴专家重庆英才·创新领军人才第四批重庆市有突出贡献的中青年专家
李伟 教授
副主任医师
重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心副主任医师，医学博士，硕士研究生导师德国杜塞尔多夫欧洲乳腺中心访问学者重庆大学附属肿瘤医院高层次人才中国抗癌协会国际医疗交流分会青年专家团委员中国老年保健协会乳腺癌专委会委员中国抗癌协会肿瘤标志专委会肿瘤早筛专委会委员重庆市医药生物技术协会乳腺癌防治专委会委员兼秘书重庆市临床医学研究联合会乳腺癌专委会常委重庆市医学会乳腺病分会委员重庆市肿瘤医疗质控中心乳腺癌诊疗专家组委员重庆市自然科学基金评审专家《中国普通外科杂志》编委、《中国药房》杂志编委
2022 SABCS：西达本胺联合氟维司群的II期研究结果，推动西达本胺晚期全面布局更进一步
2019年，基于ACE研究[1]卓越结果，西达本胺获批用于绝经后内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗，这是世界范围内HDAC抑制剂首次取得实体瘤临床突破，开启了晚期乳腺癌治疗的新篇章。目前，HR+/HER2-的早期乳腺癌最常选择的术后辅助治疗药物是AI，辅助治疗可长达5年左右，而对于绝经后内分泌治疗复发或转移性乳腺癌患者，靶向治疗时代的一线内分泌联合药物也是首选AI，因此针对存在内分泌AI耐药风险的患者，CSCO指南[2]推荐以氟维司群为基础的联合靶向方案。既往动物实验模型[3]证明，与任一单药治疗相比，西达本胺与氟维司群联用时对肿瘤生长抑制效果更明显，联用后Ki-67 免疫组化也提示对肿瘤增殖抑制更明显。
图1. 西达本胺联合氟维司群在 ER阳性原位移植瘤裸鼠模型的药效
图2. 西达本胺联合氟维司群后Ki-67 免疫组化染色
2022 SABCS大会上公布了曾晓华教授及李伟教授领衔的一项单臂、单中心、探索性临床研究[4]——西达本胺+氟维司群治疗既往内分泌治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。研究纳入了经组织学证实为HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者，且在晚期/转移性/辅助治疗背景下，至少接受1种内分泌治疗（联合或不联合CDK4/6i）后疾病复发或进展。主要终点为无进展生存期 (PFS)，次要终点包括总缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DoR)、疾病控制率 (DCR)、总生存期 (OS) 和安全性。
图3. 研究设计
研究入组了18例符合条件的患者，89%的患者有内脏转移，79%在转移背景下接受化疗，中位治疗线数为3线。结果显示，所有患者的ORR为16.7%，DCR为88.9%，首次缓解中位时间为3.1个月 (1.3～5.6)，中位 PFS 为6.24个月(95%CI：4.40-11.04)。
表1. 患者基线数据
图4. 西达本胺联合氟维司群组的PFS
表2. 有效率及反应持续时间
其中1例患者，入组时分期为cT4N3M1 IV期，伴有肺、胸膜及胸骨转移，一线治疗接受6周期解救化疗，疗效PR，后转为接受CDK4/6抑制剂+OFS+依西美坦，获得17个月PFS，PD后入组接受OFS+西达本胺+氟维司群，获得了14个月的PFS，在此过程中另一款国产一类乳腺癌新药获批上市，患者后续接受该药治疗持续获益中。
安全性方面，4例 (22.2%)患者发生了≥3级的治疗相关不良事件（TRAE），最常见的3级或4级TRAE（发生率≥10%）为白细胞减少 (22.2%) 和中性粒细胞减少 (22.2%)。未发生给药相关死亡。
表3. 安全性分析
尽管该研究纳入了许多内脏转移的患者（89%），治疗线数也更靠后（中位线数：3），但西达本胺联合氟维司群仍取得了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可耐受的毒性。因此，结合真实世界研究数据，西达本胺联合氟维司群是临床实践中内分泌AI耐药后患者的可选方案之一。
后CDK4/6i时代，西达本胺联合氟维司群或将为中国患者带来更多获益
随着CDK4/6抑制剂可及性的提高以及关键III期临床研究阳性结果的公布，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者更多情况下可能会优先选择内分泌联合CDK4/6抑制剂的治疗策略。对于选择CDK4/6抑制剂联合AI治疗后进展的患者而言，AI进展后约30%-50%的概率存在ESR1激活突变，而携带ESR1突变的HR+乳腺癌患者，可能会对内分泌治疗产生耐药性[5-6]。同时，既往基础研究[7-9]表明，CDK4/6抑制剂的耐药机制主要包括CDK6扩增、HDAC激活、ER或PR缺失、PTEN缺失和PI3K/AKT/ mTOR通路激活等，而HDAC抑制剂可通过增加组蛋白乙酰化恢复miRNA异常表达，并影响多种细胞信号传导通路及靶标发挥抗肿瘤作用，包括诱导Erα和PR重新表达、上调PTEN水平，抑制PI3K/AKT信号通路等，并且HDAC抑制剂可通过激活p53并上调p21表达，诱导多药耐药细胞的周期阻滞和凋亡。
图5. HDAC抑制剂通过多种途径克服CDK4/6i耐药
在西达本胺2000例大样本的真实世界研究中，晚期一线使用CDK4/6抑制剂治疗进展后，2/3线使用西达本胺的患者中位PFS为6.0个月，后线使用西达本胺的患者中位PFS为4.2个月，结果表明CDK4/6抑制剂耐药后西达本胺联合方案具有显著疗效，且尽早使用西达本胺联合方案的疗效更佳。在本次SABCS大会公布的单中心、II期研究中也纳入了CDK4/6抑制剂耐药的患者，同样取得了良好的疗效。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。因此，对于CDK4/6抑制剂联合AI耐药的患者，使用西达本胺联合氟维司群方案或许能够为CDK4/6抑制剂联合方案耐药患者带来更长久的临床获益。在2022 CSCO乳腺癌诊疗指南[2]中，西达本胺联合内分泌治疗方案作为TAM失败或NSAI 治疗失败患者的I级推荐，同时获得新增CDK4/6i治疗失败后分层的II级优先推荐。以西达本胺为代表的表观遗传治疗开辟了内分泌联合治疗的新方向，改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，是当前重要的临床选择。
表4. 2022 CSCO指南HR+晚期乳腺癌治疗推荐更新
总之，在HR+/HER2-乳腺癌靶向治疗的时代，以靶向联合内分泌治疗方案作为患者的首选推荐方案已是毋庸置疑。然而，CDK4/6抑制剂耐药后的选择，目前临床实践中可选方案甚少，多数新型靶向药物联合治疗方案均以氟维司群为基础，且未在我国获批上市。在我国，基于现有的真实世界数据和单中心研究，西达本胺联合氟维司群方案是患者的可选和优选方案，有望解决我国患者CDK4/6抑制剂联合AI耐药问题，实现更长生存可能。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
