支气管哮喘（哮喘）是常见的慢性呼吸道疾病。全球哮喘的发病率逐年升高，中国哮喘的发病率同样呈逐年上升趋势，给患者和社会均造成了沉重的负担。近年来，2型炎症和非2型炎症途径上的新靶点、新发现不断涌现，已经成为哮喘治疗新药研发的焦点和热点[1,2]。
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为一种非受体酪氨酸激酶，在免疫细胞信号传导和气道炎症中发挥关键作用。由于BTK在免疫过程中的核心作用，BTK抑制剂（BTKi）作为治疗炎症和自身免疫性疾病的方法展现出巨大潜力[3,4]。
BTKi最初主要用于治疗血液系统恶性肿瘤，尤其是B细胞相关疾病。随着对BTK在免疫介导疾病中作用的深入理解，研究者开始探索其在哮喘等非肿瘤性疾病中的潜在应用价值[5]。Rilzabrutinib作为一种新型口服、可逆的共价BTKi，具有潜在的卓越疗效，适用于多种免疫介导的疾病，目前正在进行多项治疗包括哮喘在内的免疫疾病的临床研究。
逐本溯源：BTKi在哮喘治疗中的作用机制
哮喘是一种以气道炎症和免疫细胞异常活化为特征的慢性呼吸道疾病。BTK在多种免疫细胞中表达，包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞（EOS）、中性粒细胞、B细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞等，这些细胞均参与了炎症的发生和发展。因此，BTK在多种免疫介导的疾病包括哮喘的发生发展过程中起到关键作用，包括在IgE和IgG介导的反应、B细胞活化以及抗体生成的过程中均具有重要影响[1-5]。
BTKi通过靶向BTK，能够减少免疫细胞的活化和炎症因子的释放。具体来说，BTKi阻断了B细胞受体（BCR）和Fc受体的信号传导，从而抑制B细胞的增殖和分化，减少抗体的产生。此外，BTKi还影响了T细胞的激活和分化，特别是Th2细胞，这些细胞在哮喘中的2型炎症中起关键作用。通过这些机制，BTKi能够减轻气道炎症，改善哮喘症状[3,4]。
BTKi根据其与BTK的结合特性分为共价BTKi和非共价BTKi两大类。共价BTKi通过不可逆的方式结合BTK的ATP结合域中的半胱氨酸残基481（Cys-481），阻断BTK的功能。非共价BTKi与BTK的结合是可逆的，不依赖于Cys-481活性位点。共价BTKi基于不可逆的结合机制与BTK的结合更为稳定，而非共价BTKi则基于可逆性允许药物与BTK之间有更灵活的结合和解离[6]。
在血液肿瘤领域，共价BTKi因其持久的抑制效果而被广泛应用。然而，非可逆、共价抑制剂的一个潜在劣势是它们可能会引起脱靶效应，导致不良反应。这种脱靶效应限制了共价BTKi在自身免疫疾病，如哮喘中的应用[6]。
在这样的背景下，Rilzabrutinib作为一种新型的混合型BTKi，结合了共价和非共价抑制剂的优势（图1），能够以共价的方式与Cys481残基形成可逆的共价键。这其中的可逆性意味着Rilzabrutinib可以快速与BTK结合，并在一定时间后解离，无需永久性地修改蛋白质和肽，有助于减少长期抑制可能带来的副作用[7,8]。
同时，共价结合提供了更持久的BTK抑制效果，有助于维持治疗效果，且非靶标活性低（图2），显示出延长的、可调的停留时间和更少的脱靶效应[8]。这些特性为其提供了疗效和安全性优势，使得Rilzabrutinib在哮喘治疗中具有潜在的应用前景。目前正在进行的研究将进一步探索Rilzabrutinib在哮喘治疗中的潜力和效果。
图1 BTKi的分类[7]
图2 Rilzabrutinib与目标靶点的结合机制[8]拓宽视野：Rilzabrutinib在哮喘领域的循证证据
一项探索Rilzabrutinib在人类EOS中的功能影响的研究结果显示，Rilzabrutinib能够抑制IL-5+LPS激活的EOS中的活性氧（ROS）产生和CD11b激活，这表明了Rilzabrutinib具有减少EOS介导的组织损伤和改善慢性炎症的潜力，为治疗包括哮喘在内的炎症性疾病提供了临床前支持。这些证据表明Rilzabrutinib可能通过调节免疫细胞的活性，减少气道炎症和过敏反应，从而改善哮喘症状[9]。
首次公布于2024美国胸科学会年会（2024 ATS）的一项双盲、安慰剂对照的2期临床研究结果显示，Rilzabrutinib在ICS/LABA控制不佳的中重度哮喘患者中显示出可减少哮喘症状失控（LOAC）事件*的潜力[10]。该研究包括两个剂量队列（800mg和1200mg），主要研究终点是治疗期间发生LOAC事件的患者比例，次要研究终点包括ACQ-5评分较基线的变化。
主要研究终点：LOAC事件减少
在12周的治疗期间，接受Rilzabrutinib 800mg治疗组与安慰剂组发生LOAC事件的比例分别为37.5%和50.0%，相对风险降低（RRR）25.0%；接受Rilzabrutinib 1200mg治疗组与安慰剂组发生LOAC事件的比例为18.8%和29.4%，RRR 36.1%（图3）[10]。
图3 12周治疗期间，Rilzabrutinib与安慰剂相比的 LOAC 事件减少（mITT人群**）*LOAC事件：定义为连续2天早晨呼气峰流量减少≥30%；或连续2天在24小时内额外吸入≥6次沙丁胺醇或左沙丁胺醇；或如果停止背景治疗，ICS剂量增加至≥末次处方剂量的4倍或≥处方剂量的50%；或恶化至需要系统糖皮质激素治疗、住院或急诊就诊。
**mITT人群：是指所有接受过至少一剂研究药物的随机患者，这些患者根据随机分配的治疗组进行了分析。
次要研究终点：ACQ-5评分改善
经12周治疗 ，Rilzabrutinib 800mg及1200mg组ACQ-5&评分均显著改善（图4）。在第2周就观察到了Rilzabrutinib 800mg和1200mg治疗组使哮喘症状（根据ACQ-5评估）出现快速且有临床意义的改善[10]，并且在第9-12周即使在停止吸入性糖皮质激素（ICS）和长效β2受体激动剂（LABA）等背景治疗的情况下，接受Rilzabrutinib 800mg和1200mg治疗的患者仍然保持持续改善（图5）。
图4 低剂量和高剂量Rilzabrutinib组在第12周时ACQ-5相对于基线的变化（mITT人群）
图5 尽管在第9-12周停止背景治疗，但Rilzabrutinib组从第2周开始症状快速改善并持续至第12周（mITT人群）
&ACQ-5评分：一个广泛使用的哮喘控制评估工具，其改善表明Rilzabrutinib可能有效控制哮喘症状。
#与安慰剂相比，P
耐受性良好
经过12周治疗，Rilzabrutinib 800mg和1200mg组均耐受性良好，无血细胞计数下降、出血或心房颤动事件（与BTK抑制剂相关的AE），以及肝功能检查无异常[10]。这一发现对于BTKi尤为重要，因为这些副作用在其他BTKi中较为常见。
备受瞩目：Rilzabrutinib在其它免疫系统疾病中的安全性
值得注意的是，Rilzabrutinib的潜在治疗作用不仅限于哮喘，研究人员也在积极探索其在其它免疫系统失衡介导的疾病中的应用。例如，Rilzabrutinib正在被研究用于治疗免疫性血小板减少症（ITP）、慢性自发性荨麻疹（CSU）、IgG4相关性疾病以及温抗体型自身免疫性溶血性贫血（WAIHA）等。这些研究显示了Rilzabrutinib在调节免疫反应和减轻炎症方面的广泛潜力[10-12]。
在ITP的3期研究中，其研究结果表明，患有持续性或慢性的成年ITP患者接受每日两次口服400mg Rilzabrutinib，可达到持久血小板反应的主要终点，安全性与此前的研究报告一致。此外，关键次要终点的阳性结果也进一步印证了Rilzabrutinib可为持续性和慢性ITP患者提供有临床意义的获益[11]。
同样，在CSU的2期研究中，Rilzabrutinib也显示出积极的结果，表明其可有效减轻慢性荨麻疹的症状。研究结果还显示，Rilzabrutinib的耐受性良好，没有出现其它BTK抑制剂常见的血细胞计数下降、出血或心房颤动事件。最常见的不良事件是腹泻，但通常为轻度或中度，不影响患者的日常活动[12]。
这些研究成果不仅证实了Rilzabrutinib在不同自身免疫疾病中的治疗潜力和良好的耐受性，也为哮喘治疗提供了乐观的前景，我们有理由相信Rilzabrutinib在哮喘治疗中也可能表现出更加良好的疗效和安全性。
小结
Rilzabrutinib作为一种新型口服、可逆的共价BTKi，在哮喘等自身免疫疾病领域展现出巨大的潜力，随着未来研究的深入和临床试验的扩展，我们期待能够更全面地理解Rilzabrutinib在调节免疫反应和减轻炎症中的作用机制。这将有助于优化治疗方案，为哮喘患者乃至更广泛的免疫疾病患者提供更精准有效且安全的治疗选择。
参考文献：
[1]Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2024. Updated May 2024. Available from: www.ginasthma.org.
[2]苏楠. 支气管哮喘领域研究进展回顾2023[J]. 国际呼吸杂志,2024,44(04)：373-382.
[3]Wong WS. Inhibitors of the tyrosine kinase signaling cascade for asthma. Curr Opin Pharmacol. 2005 Jun;5(3):264-71.
[4]Mendes-Bastos P, et al. Bruton's tyrosine kinase inhibition-An emerging therapeutic strategy in immune-mediated dermatological conditions. Allergy. 2022 Aug;77(8):2355-2366.
[5].杨婉萍,等.BTK抑制剂治疗炎症和自身免疫性疾病的研究进展[J].药物化学, 2022, 10(1):14.
[6]Wang L, et al. Recent research of BTK inhibitors: Methods of structural design, pharmacological activities, manmade derivatives and structure-activity relationship. Bioorg Chem. 2023 Sep;138:106577.
[7]Tasso B, et al. The Development of BTK Inhibitors: A Five-Year Update. Molecules. 2021 Dec 6;26(23):7411.
[8]Langrish CL, et al. Preclinical Efficacy and Anti-Inflammatory Mechanisms of Action of the Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Rilzabrutinib for Immune-Mediated Disease. J Immunol. 2021 Apr 1;206(7):1454-1468.
[9].Kai-Ting Shade, et al. Presented at the American Thoracic Society International Conference, May 17-22, 2024.
[10]Tanya M. Laidlaw, et al. Presented at the American Thoracic Society International Conference, May 17-22, 2024.
[11]Rilzabrutinib LUNA 3 phase 3 study met primary endpointin immune thrombocytopenia.https://www.sanofi.com/assets/dotcom/pressreleases/2024/2024-04-23-05-00-00-2867327-en.pdf
[12]Phase 2 results demonstrate rilzabrutinib rapidly reduceditch severity and significantly improved disease activity inadults with chronic spontaneous urticaria.https://www.sanofi.com/assets/dotcom/pressreleases/2024/2024-02-24-14-51-48-2834723-en.pdf
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