你能掌握该疾病的诊断要点吗？

　　撰文 | Key

　　临床上遇到患者反复胸闷气短，我们首先考虑到的是心脏或肺部疾病，其中支气管炎、肺炎、肺气肿、慢阻肺病、哮喘等都有可能引起胸闷气短，今天带大家认识一例罕见原因引起的胸闷气短反复发作，让我们一起往下看～

　　疾病介绍

　　患者女性，75岁。因反复胸闷气短3年，加重半年入院。

　　现病史：3年前无明显诱因出现胸闷气短，走路活动加重，休息可减轻，就诊于当地医院，查血气示PO2 71mmHg，D-二聚体 1940.00ng/mL，BNP 106.0pg/mL。心脏彩超：三尖瓣反流（中度），肺动脉收缩压（PASP）88mmHg。CTPA提示亚段水平见小充盈缺损，诊断肺栓塞，药物治疗（具体不详）后好转出院。出院后患者仍间断胸闷气短。半年前患者活动劳累时再次出现胸闷气短，无胸痛，无咳嗽咳痰。

　　既往史：既往肺栓塞病史10年，曾溶栓及抗凝治疗，之后未在规律随访。糖尿病10年，服用二甲双胍治疗，血糖控制尚可。否认高血压、冠心病史。

　　体格检查：BP 177/98mmHg，双肺未闻及明显干湿性啰音。心率80次/分，律规整，心音可，各瓣膜听诊区未及病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛。双下肢无凹陷性水肿。

　　辅助检查：

　　血常规：WBC 5.41×109/L，RBC 4.46×1012/L，HGB 137g/L，HCT 41.8％，PLT 245×109/L；尿、粪常规正常；生化：K+ 4.11mmol/L，葡萄糖 6.5mmol/L，肝肾功能正常，SCr 85umol/L，LDL-C 4.03mmol/L；cTnI：0.86ng/mL（0-0.03），NT-proBNP：776.6pg/mL（0-900）；D-二聚体：630ng/mL（0-500）；血气分析：PH 7.45，PCO2 31mmHg，PO2 74mmHg，SO2 95％。

　　X线：心影不大，右心略饱满。

　　CT肺动脉造影（CTPA）：主肺动脉增宽，双肺动脉亚段水平见小充盈缺损。

图1 CTPA显示增宽的肺动脉

图2 CTPA显示左右肺动脉分支内充盈缺损

　　心脏彩超：RA 38×35mm，LV 38mm，三尖瓣反流3.3m/s，LVEF 66%。

　　下肢超声：肌间静脉血栓。

　　核素肺灌注检查：双肺显影清晰，肺部灌注显著不均，左肺上叶、下叶多发灌注缺损。右肺上、中、下叶多发灌注缺损，以中、下叶为著，部分无明显灌注。

图3 肺灌注影像-多部位灌注不均并缺损

　　肺动脉造影：双肺动脉增宽，右肺动脉A1+2、A3、A7-10动脉远端相对纤细，见网状病变，A7、A8远端呈慢性闭塞，血流灌注明显慢，静脉显影差。

　　右心导管检测（RHC）：肺动脉平均压（mPAP）44/20/28mmHg，肺动脉楔压（PAWP）13/6/8mmHg，肺血管阻力（PVR）13 wood U。

　　简单回顾一下患者病史，老年女性，因反复胸闷气短3年，加重半年入院，入院查CTPA示主肺动脉增宽，双肺动脉亚段水平见小充盈缺损。核素肺灌注检查显示双肺显影清晰，肺部灌注显著不均，左肺上叶、下叶多发灌注缺损。肺动脉平均压（mPAP）44/20/28mmHg。且有肌间静脉血栓形成。

　　结合以上临床症状、影像学与血流动力学数据，排除老年常见的冠心病、肺脏疾病后，结合患者既往肺栓塞病史、超声提示肺动脉压力升高且右心功能不全，自然容易想到慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）这一疾病。最后通过Swan-Ganz漂浮导管检查及肺动脉造影，明确CTEPH诊断。

　　进一步完善检查：①ANA系列：（-），APS：（-），蛋白C、S、LA：（-），甲状腺功能：（-），肿瘤标志物：（-）；②睡眠监测：AHI 43.3次/小时；③运动试验：阴性；④6分钟步行试验（6MWD）：294m；心肺运动试验：最大峰值耗氧量（Peak VO2）10mL/min/Kg。

　　因此，目前诊断：①慢性血栓栓塞肺动脉高压（CTEPH）；②肺心病 心功能Ⅲ级（NYHA分级）③高低密度脂蛋白血症。

　　治疗及随访情况：给予呋塞米 20mg bid，螺内酯 20mg qd，氯化钾 1.0g bid，辅酶Q10 10mg tid口服，抗凝方案由低分子肝素过渡到利伐沙班15mg bid，同时给予左西孟旦泵入，西地那非 20mg tid。

　　3个月随访时患者症状明显好转，6MWD：442m，Peak VO2 10.7mL/min/Kg，NT-proBNP：345pg/mL。继续口服利伐沙班，呋塞米，螺内酯，地高辛及靶向药物治疗。并实施肺动脉球囊扩张成形术（BPA）手术。

　　图4 BPA术后即刻肺动脉造影

　　图5 BPA术后静脉回流显影好

　　10个月随访时患者症状稳定。6MWD：463m；Peak VO2 12mL/min/Kg；NT-proBNP：65.3pg/mL；D-二聚体0.28ug/mL。

　　那么，究竟什么是慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）？临床上如何早期识别和诊断CTEPH？

　　▌1、定义和流行病学

　　慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是以肺动脉管腔内慢性血栓阻塞与继发肺血管重塑为主要病理特征的疾病，慢性血栓与血管重塑引起肺动脉管腔狭窄和（或）闭塞，肺血管阻力进行性升高，最终可导致右心衰竭甚至死亡，属于肺动脉高压（PH）的第四大类[1]。

　　目前，CTEPH年发病率5/10万，且往往被低估。首次发生肺栓塞（PE）后CTEPH发生率0.1%~9.1%，且通常在急性肺栓塞（APE）发生两年内，特别是3-6个月之后。25%的CTEPH患者没有症状性静脉血栓栓塞症（VTE）；未手术的CTEPH是比较严重的伴有预后不良的疾病，1年，3年，5年存活率分别为90.2%，78.4%，和64.5%[2,3]。

　　▌2、CTEPH的危险因素

　　作为一种血栓栓塞性疾病，CTEPH发病的可能危险因素包括：（1）既往VTE病史，尤其是复发性VTE、特发性VTE、既往中危或高危急性PTE、诊断急性PTE时首发症状至确诊超过2周、诊断急性PTE时已有慢性血栓的影像学征象、急性PTE治疗不规范、急性PTE治疗3个月仍存在残余血栓等；（2）存在易栓症相关因素，如抗心磷脂抗体或狼疮抗凝物阳性、非O型血（与凝血因子Ⅷ水平升高相关）、脾切除术后、下肢静脉曲张、静脉置管或起搏器慢性感染、心室-心房分流等因素与CTEPH发病可能相关[1]。

　　▌3、CTEPH的病理生理

　　CTEPH与急性肺栓塞的最大区别就是，CTEPH患者肺血管阻力（PVR）明显升高[4]。研究显示，CTEPH发病机制中，有毛细血管前、肺毛细血管病变及毛细血管后病变类似的特点，出现肺小动脉内血栓机化及再通、血管壁肌化、肺静脉病变，类似肺静脉闭塞病（PVOD）等表现，最终导致右心衰竭。目前，CTEPH研究已经达分子水平，甚至达micro RNA及基因水平[5]。

　　▌4、CTEPH的临床症状及辅助检查

　　①临床表现：CTEPH最常见的症状为劳力性呼吸困难，其他症状如胸闷、咯血、晕厥和胸痛等，对于急性PTE后持续存在或逐渐出现的劳力性呼吸困难患者，应考虑CTEPH的可能。

　　②体征：CTEPH常见体征包括紫绀、颈静脉充盈或怒张，听诊肺动脉瓣区第二心音亢进，三尖瓣区可闻及收缩期杂音。

　　③血液学检查：血液学检查有助于筛查CTEPH的病因、评估病情严重程度。易栓症相关检查，如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶、同型半胱氨酸、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2糖蛋白1抗体等，对于血栓形成的病因筛查具有重要价值。BNP或NT-proBNP、胆红素、尿酸水平可用于评估病情及指导治疗。动脉血气分析可表现为低氧血症、低碳酸血症等。

　　④心电图：主要表现为V1~V4导联的ST段异常和T波改变、肺性P波、电轴右偏、右室肥厚、顺钟向转位、右束支传导阻滞等，正常心电图并不能排除CTEPH。

　　⑤胸部X线：包括区域性肺血管纹理稀疏或缺失、局部肺野透亮度增加、局限性肺不张、胸腔积液、肺动脉段凸出、中心肺动脉扩张以及右心房和右心室扩大。

　　⑥超声心动图：是诊断和评估PH的重要检查方法，可以初步筛查PH的可能性，并可初步筛查PH的病因，如先心病、心肌病、瓣膜病等，对CTEPH的鉴别诊断具有价值。

　　⑦肺功能与心肺运动试验（CPET）：CTEPH患者由于肺血管阻塞、肺小动脉病变以及肺内分流增加等因素，导致通气/血流比例失调，肺功能常出现轻度到中度的弥散功能障碍。CPET多表现为峰值摄氧量（peak VO2）下降、呼气末二氧化碳分压（PETCO2）下降、生理无效腔/潮气量比率（Vd/Vt）增高及二氧化碳通气当量（VE/VCO2）升高等，且PETCO2下降程度较PAH患者更明显。

　　⑧核素V/Q：CTEPH患者V/Q显像的典型表现为多个呈肺段或亚段分布的灌注缺损，与通气显像不匹配。

　　⑨CTPA：CTPA对于明确肺动脉阻塞性病变部位和性质、评估治疗策略以及鉴别其他类型肺血管病变具有重要价值。CTEPH的直接征象包括肺动脉内偏心附壁充盈缺损、肺动脉分支狭窄或闭塞、血管腔内网状影或蹼样征、血管壁不规则等

　　⑩肺动脉造影：肺动脉造影目前仍然是诊断CTEPH的影像学金标准，有助于明确肺动脉栓塞部位、范围和血流灌注情况，是目前评估CTEPH手术或介入治疗适应证不可或缺的手段。

　　⑪右心导管检查（RHC）：RHC是诊断PH的金标准，可获得准确血流动力学和氧动力学参数，包括压力、心输出量以及肺血管阻力，用于确定诊断、评估病情和指导治疗。

　　▌5、诊断

　　根据《慢性血栓栓塞性肺动脉高压诊断与治疗指南（2024版）》[1]指出，推荐V/Q显像作为CTEPH的首选筛查方法；推荐RHC及肺动脉造影作为CTEPH诊断和术前评估检查方法；对于PH患者，即使V/Q提示与通气不匹配的灌注缺损，仍建议行CTPA显像和（或）肺动脉造影等检查，以除外其他类型肺动脉阻塞性疾病。

　　图6 CTEPH的诊断流程

　　[1]

　　▌6、CTEPH的治疗及管理

　　① 基础治疗：包括氧疗、抗凝、利尿、正性肌力药物与血管活性药物的应用及康复治疗等，同时建议对CTEPH患者接种流感疫苗、肺炎疫苗等预防感染，给予社会和心理支持。推荐CTEPH患者终生抗凝治疗；对于合并抗磷脂综合征的CTEPH，推荐首选华法林抗凝治疗；

　　② 手术治疗：推荐对所有CTEPH患者首先进行肺动脉内膜剥脱（PEA）手术评估，对于评估适合PEA手术的CTEPH患者，推荐首选PEA治疗。对于不能行PEA手术的CTEPH患者或术后残余/复发PH患者肺动脉球囊扩张（BPA）可取得良好的治疗效果。建议以mPAP

　　③ 靶向药物：推荐不能行PEA手术的CTEPH患者或术后残余/复发PH患者给予靶向药物治疗。

　　小结：

　　综上所述，临床上遇到胸闷气短发作时，需多方位考虑是否存在罕见病因。当出现不明原因的肺动脉高压时，需除外慢性血栓栓塞性肺动脉高压。通过外科手术或内科介入治疗，慢性血栓栓塞性肺动脉高压是一种可能治愈的疾病。上述病例为此类病例的治疗提供借鉴与参考。

　　参考文献：

　　[1]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作组,全国肺栓塞与肺血管病防治协作组,等. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压诊断与治疗指南（2024版）[J]. 中华医学杂志,2024,104(24)：2200-2221.

　　[2]Opitz I, Ulrich S. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Swiss Med Wkly. 2018;148:w14702.

　　[3]Taniguchi Y, Jaïs X, Jevnikar M, et al. Predictors of survival in patients with not-operated chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant. 2019 Aug;38(8):833-842.

　　[4]Simonneau G, Torbicki A, Dorfmüller P, et al.The pathophysiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev. 2017;26(143):160112.

　　[5]Opitz I, Kirschner MB. Molecular Research in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Int J Mol Sci. 2019;20(3):784.

　　[6]Kim NH, Delcroix M, Jais X, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801915.